消化系统的IgG4相关性疾病

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免疫球蛋G4相关性疾病(IgG4-RD)是一种由免疫介导、可在全身不同器官发生的纤维炎症性病变,表现为大量IgG4+淋巴细胞和浆细胞浸润,进而引起脏器肿大、增厚或结节形成,并倾向于形成肿块性损害。IgG4-RD患者大多伴有血清和组织IgG4水平升高。 本文就消化系统IgG4-RD的发病机制、临床表现、诊治和预后等作一综述。

一、IgG4-RD的发病机制

IgG有4种亚型,即IgG1—IgG4,其中IgG4在正常人血清中含量最低,仅占 IgG总量的1%-7%。IgG4分子结构独特,其重链间的二硫键结合力较弱,导致重链在一定条件下可发生解离并重新组合,产生具有两个抗原结合位点的不对称抗体,这一过程被称为半抗体交换反应。这种不对称结构使IgG4失去与抗原交联的能力,导致免疫复合物难以形成,从而无法进一步激活免疫效应细胞或触发激活补体经典途径。

B细胞在IgG4-RD发病中发挥重要作用。IgG4-RD病变组织和器官中存在大量 IgG4+浆细胞浸润,而B细胞耗竭剂利妥昔单抗 (Rituximab,RTX) 可有效治疗该病。研究证实2型辅助性T 胞(Th2 细胞) 和调节性T细胞(Treg细胞)在IgG4-RD发病中发挥一定作用,Th2细胞与外周血浆母细胞数量和IgG4水平相关,而Treg细胞与AIP患者外周血IgG4水平相关。

目前尚无关于家族性IgG4-RD的报道。2002年日本学者的一项研究发现人类白细胞抗原(HLA)分子和其他免疫调节因子与AIP易感性、激素治疗后复发率以及胰腺外病变相关,AIP患者HLA血清型DRB1 0405和HLA DQB1 0401的表达频率高于慢性钙化性胰腺炎患者和健康人。英国学者的一项研究发现IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4 SC)和AIP患者 HLA DRB1 0301和HLA DQB1 0201的表达频率高于正常人。

除免疫因素和基因因素外,幽门螺杆菌(Hp)感染在IgG4-RD发病中的作用也是研究热点之一。94%的AIP患者外周血中存在Hp纤溶酶原结合蛋白相关抗体,然而这类抗体并不具有疾病特异性,其对AIP发病的作用机制仍需更多基础和临床研究来证实。

二、IgG4-RD的临床表现

IgG4-RD可同时或先后累及机体各个器官并产生相应症状,其临床表现多样化。患者大多以亚急性起病,常因肿块性损害而就诊,提示应考虑IgG4-RD的可能,进一步检查后可确诊。 目前认为该病最常累及的消化系统器官为唾液腺和胰腺。

1.唾液腺:IgG4-RD常累及唾液腺,主要包括Mikulic综合征和Küttner肿瘤。Mikulic综合征早在1892年已有报道,主要表现为颌下腺、腮腺和泪腺对称性肿胀,病变组织类似于肿瘤。 此病需与干燥综合征鉴别诊断,后者多不累及颌下腺。Küttner肿瘤多累及单侧颌下腺,表现为硬化性损害。

2.胃:IgG4相关性胃病是一类特殊的胃炎,临床较为罕见,常表现为胃壁弥漫性增厚、固有层淋巴细胞和浆细胞弥漫性浸润、胃黏膜IgG4/IgG比值增高等。

3.肝脏:IgG4相关性肝脏病变常合并AIP,但也有肝脏单独受累的报道。患者出现肝内占位性病变,累及肝门或肝门周围胆管,表现为炎性假瘤。 有时可合并阻塞性黄疸,需与胆管癌相鉴别。

4.胆管系统:累及胆管系统的IgG4-RD主要为IgG4 SC。 患者多表现为阻塞性黄疸、消瘦和腹痛,其中以黄疸最为常见,常合并1型AIP。 本病对糖皮质激素(GC)治疗敏感,可与原发性硬化性胆管炎和胆管癌相鉴别。

5.胰腺:累及胰腺的IgG4-RD主要为1型AIP。 患者可表现为腹痛、体质量下降、急性阻塞性黄疸等,极少数可合并糖耐量异常。少数患者以急、慢性胰腺炎形式起病,表现为胰腺外分泌功能异常、胰腺钙化或结石、假性囊肿等。

6.肠系膜:累及肠系膜的IgG4-RD主要为硬化性肠系膜炎(sclerosing mesenteritis),患者表现为非特异性腹痛、腹胀,临床处理相当棘手。 常于肠系膜根部出现纤维化病灶,与腹膜后纤维化甚难鉴别。

7.后腹膜:累及后腹膜的IgG4-RD主要为特发性腹膜后纤维化,称“Ormond病”,是一类慢性主动脉周围炎,包括IgG4相关性腹膜后纤维化、主动脉周围炎和炎性主动脉瘤。 由于症状多较轻微,常贻误诊断,主要表现为背部、侧腹部、下腹部、大腿内侧定位模糊的疼痛以及下肢水肿、肾盂积水等。

三、IgG4-RD的诊断

1.临床表现:IgG4-RD可累及机体各个器官而产生相应症状,根据患者临床表现,可考虑IgG4-RD 并行进一步检查确诊。临床上30%的该病患者为偶然发现而确诊。

2.实验室检查:血清IgG4水平常被用于诊断IgG4-RD,多以 > 135 mg/dL作为诊断标准, 然而该指标用于诊 断IgG4-RD的临界值和特异性尚存争议:3%-30%的IgG4-RD患者血清IgG4并不升高,尤其是单器官受累者;而其他疾病也可出现IgG4水平升高,如特应性皮炎、天疱疮、哮喘、多中心性Castleman病等。台湾学者提出诊断IgG4-RD的最佳IgG4临界值为248 mg/dL(为目前诊断标准的近两倍),此临界值下的诊断敏感性为77.6% ,特异性为92.8%。血清IgG4水平可用于筛查IgG4-RD,但不能单独作为诊断该病的生物学指标。

3.流式细胞仪检查:研究发现浆母细胞计数作为一项独立于IgG4水平的指标,是诊断IgG4-RD的潜在生物学标记物。 典型IgG4-RD患者外周血浆母细胞水平为其他系统性炎症性疾病的 8倍( 红斑狼疮除外),正常人的47倍。应用RTX治疗可快速并显著降低浆母细胞水平。 此外,与血清IgG4水平相比,浆母细胞计数可反映疾病活动度,评估治疗效果,有助于在疾病复发前及时采取干预措施。

4.影像学检查:①腹部B超对累及胆管的IgG4-RD 诊断有参考价值,可显示胆管扩张、肝外胆管狭窄或占位性病变,排除其他原因所致胆管扩张。 ②内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)可用于胆管系统和胰腺的IgG4-RD诊断。 ③CT和MRI在IgG4-RD的诊断和鉴别诊断中具有重要价值。④正电子发射计算机断层显像(PET CT) 可用于IgG4-RD诊断、病变累及范围判断以及疗效评估, 可发现超过70%的IgG4-RD病例。

典型AIP的CT表现为胰腺弥漫性增大伴囊样影(晕征),MRI表现为受累实质T1低信号,T2稍有强化,胰周软组织T2低信号,增强后受累实质和囊样影均呈进行性强化,提示纤维性病变。AIP可分为3类:弥漫性、局灶性和多灶性,30%-71%的局灶性AIP需与胰腺癌相鉴别。 提示AIP的影像学表现包括延迟期均匀强化、囊样征、主胰管不规则狭窄以及胰管直径 <5 mm等。

IgG4 SC主要包括4型:①胆管胰腺段狭窄;②弥漫性肝内、外胆管狭窄;③肝门、胆管胰腺段均有狭窄;④仅肝门区胆管狭窄。 其中胆管胰腺段狭窄是最常见的独立病灶。 胆管狭窄常呈典型的连续性节段状伴狭窄前扩张,疾病活动期MRI可见胆管壁信号增强,提示管壁对称性增厚并包绕狭窄胆管,经有效治疗可使强化减弱。

IgG4相关性腹膜后纤维化常表现为输尿管周围或腹主动脉周围肿块,其MRI表现取决于病变组织的纤维化程度,活动性病变在t1加权可见低中等程度信号,增强后呈不同程度强化。

5.组织病理学检查:组织病理学检查是诊断IgG4-RD的金标准,优于细胞学检查,但需足量取样。 大体可见受累脏器肿胀,出现肿块或结节,甚至影响脏器功能。IgG4-RD病理学检查有4个重要表现:

①致密的淋巴细胞和浆细胞浸润(近100%);②席纹状纤维化(约74%),这是一种非常见的胶原沉积形式;③闭塞性静脉炎(约40%);④轻中度的组织嗜酸性粒细胞浸润(约40%)。 病理学检查结合免疫组化染色结果 (组织IgG4+浆细胞浸润) 强烈提示 IgG4-RD。然而纤维化较严重的患者 IgG4浆细胞数量亦可减少,此时IgG4/IgG比值的诊断价值凸显,该比值>40%时强烈提示IgG4-RD。

6.诊断标准:因各脏器受累所出现的临床表现并不一致,诊断标准尚未有定论。 2012年日本学者提出适用于IgG4-RD的综合性诊断标准:

①体检或辅助检查提示1个或多个器官弥漫性或局限性增大、增厚、水肿或呈结节状;②血清IgG4水平 > 135 mg/dL;③病理学检查可见明显的淋巴细胞或浆细胞浸润以及纤维化,IgG4/IgG> 40%,IgG4+浆细胞> 10/HPF。以上标准均满足即可确诊。

四、IgG4-RD的治疗

部分IgG4-RD患者可自行缓解,或长期处于无进展状态而无需治疗。 对泪腺或唾液腺病变,如症状不明显,应予观察而暂不治疗,但对重要脏器受累者需尽早并积极处理。 治疗有效者宜维持治疗,以减少复发。

1.GC:目前GC仍是最主要的治疗药物,专家共识推荐GC作为IgG4-RD的一线治疗方案,30-40 mg/d泼尼松龙维持2-4周用于诱导缓解。经4周GC诱导缓解治疗,需经3-6个月缓慢减量至2.5-5.0 mg/d 的小剂量继续维持治疗3年。日本关于AIP的专家共识推荐对有高复发风险的患者应以2.5-5.0 mg/d泼尼松龙长期维持治疗。

2.免疫抑制剂:免疫抑制剂是否可作为一线治疗方案尚未有定论。 日本学者在临床实践中仅将GC作为一线治疗药物,而他国学者认为免疫抑制剂和GC可联合用于治疗难治性或伴有严重并发症的IgG4-RD 患者。

3.生物制剂:生物制剂的兴起为治疗难治性或伴有严重并发症的IgG4-RD患者提供了更多选择。RTX是一种抗CD20单抗,可耗竭B细胞。早在2010年已有RTX有效治疗IgG4-RD的报道,尤其是对难以耐受GC或GC治疗后复发的患者。 Carruthers等的一项前瞻性开放性队列研究证实单药RTX(1000 mg)可有效诱导IgG4-RD患者缓解。而作为长期维持治疗药物,RTX可用于发病年龄较小、难以耐受GC不良反应的 IgG4-RD患者。

4.手术治疗:部分患者为尽快缓解梗阻、压迫症状并获取病变组织以行病理学检查,或因占位性病变考虑恶性肿瘤,可能需行手术治疗。

五、IgG4-RD的预后

IgG4-RD患者继发恶性肿瘤的风险较正常人稍高,部分患者可因脏器功能衰竭而死亡,少数患者可不经治疗自行改善病情,因此对多数患者应予以长期积极治疗。IgG4-RD常于诱导缓解阶段复发,尚无法比较GC单独应用、GC联合免疫抑制剂以及RTX的优劣,且就诱导缓解后是否需长期维持治疗尚无定论。 总之,GC仍是诱导缓解和维持治疗的首选。

六、结语

自IgG4-RD被发现以来,相关的基础和临床研究进展迅速,对该病的认识也在不断加深。 然而目前IgG4-RD的发病机制仍未完全阐明,其诊断缺乏特异性指标,且各种治疗方案的优劣尚未有定论,患者复发率较高。 临床医师应提高对IgG4-RD的认识,深入开展相关研究,探讨其发病机制和临床特点,以提高该病的诊治水平。

来源:罗清清,陈胜良.消化系统的IgG4相关性疾病.胃肠病学,2018,23(1).

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